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降低蛋白尿是延缓CKD进展的关键，SGLT2i守护肾脏健康！
蛋白尿作为慢性肾脏病（CKD）进展的关键“风向标”，其控制情况直接关系到疾病的走向。大量研究证实，持续存在的蛋白尿不仅是肾脏受损的直观表现，更是加速疾病恶化、诱发等严重并发症的重要因素。可以说，有效降低蛋白尿水平，成为了延缓 CKD 进展的核心突破口，也因此受到了医学界的高度关注。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的出现，为蛋白尿的控制和CKD的治疗打开了新局面，并赋能CKD患者心肾双获益。
明确CKD管理目标，
把握关键抓手——蛋白尿
在CKD的管理过程中，明确治疗目标并把握关键干预点至关重要，而蛋白尿正是其中的核心环节。大量临床研究已证实，蛋白尿与CKD的病情进展以及心血管疾病的发生发展密切相关，中到大量蛋白尿更是CKD快速恶化的常见危险因素之一[1]。令人担忧的是，临床中高达86.1%的CKD患者伴随着蛋白尿，即尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥30mg/g [2]。
蛋白尿绝非仅仅是肾脏损伤的外在表现，更是心肾危害的“加速器”。临床研究显示，蛋白尿水平升高与不良临床结局显著相关。大量蛋白尿（UACR≥300mg/g）患者的全因死亡率相较于蛋白尿正常的患者高出1.07倍，心血管死亡率更是高出1.36倍[3]。在糖尿病肾病患者群体中，这种关联更为突出，高蛋白尿（≥3.0g/g）组进展为终末期肾病（ESRD）的风险比低蛋白尿（＜1.5g/g）组高出约8倍[4]！
一项Meta分析结果将控制蛋白尿的意义转化成了明确的数字：CKD患者的蛋白尿平均减少30%，其治疗相关的临床终点风险会相应降低27%[5]。《内科学》教材也着重指出，不论何种原发病所致的CKD患者，将尿蛋白控制在0.3g/d以下乃至正常范围，不仅可延缓CKD进展，还可减少或减轻心血管合并症的发生，是改善患者长期预后的重要环节[6]。《中国慢性肾脏病早期评价与管理指南》明确推荐，将估算（eGFR）（推荐级别：2a，B）和蛋白尿（推荐级别：1a，A）作为反映主要目标的临床观察指标，并强调在许多肾脏疾病中，尿蛋白的增加往往早于GFR下降，且与不良临床结局相关，如进展至ESRD，发生心血管疾病和死亡等[7]。
传统疗法面临挑战，
SGLT2i开辟新路径
过去十年间，CKD领域的创新药物上市较少，临床治疗方案也未见突破性进展[8]。多项研究表明，使用赖诺普利、贝那普利、替莫普利等（ACEI）治疗后，患者的尿蛋白指标，如尿白蛋白排泄率（AER）或UACR依然处于较高水平，如图1[9]。这表明传统的ACEI 在降低微量白蛋白尿方面存在一定局限性。同时，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）在心肾保护方面也暴露出不足。临床中，即使患者接受了RASi治疗，心肾残余风险依然较高[10]。
图1 ACEI降低白蛋白尿存在一定局限性[10]
近年来，CKD 领域的药物研发终于迎来新突破，SGLT2i凭借其独特的肾脏保护机制，成为 CKD 治疗中的里程碑式药物。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）是一种关键转运蛋白，在CKD进展时，其在近端肾小管中的表达会异常上调[11]，同时参与剩余肾单位的功能过载。当肾单位被迫承担过量的钠、蛋白质及其他溶质的重吸收任务时，会给肾小管上皮细胞带来极大的代谢压力，尤其是在伴有蛋白尿的情况下更为突出[8]。而SGLT2i 能够直接作用于SGLT2，通过抑制其功能有效改善肾小球高滤过、高压状态，进而改善肾脏的缺氧情况[11]。
在改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2024年更新的CKD指南中，SGLT2i获得了级别的1A级推荐，成为CKD治疗的一线药物，而 RASi 的最高推荐级别1B，如图2[12]。这一变化充分彰显了SGLT2i在CKD治疗中的重要地位和优势。
图2 2024 KDIGO指南对SGLT2i和RASi的推荐建议
SGLT2i有效降低蛋白尿，
为CKD治疗筑牢防线
多项大型随机对照试验（RCT）证实SGLT2i在降低蛋白尿和降低心肾风险方面的显著疗效，奠定了其在CKD治疗中的一线地位。
DAPA-CKD 研究是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照大型III期临床研究， 共纳入21个国家、386个中心的4,304 例CKD患者（其中糖尿病相关肾病2,906 例，非糖尿病慢性肾病1,398 例）。一项DAPA-CKD的预设分析评估了达格列净对伴有或不伴T2DM的CKD患者蛋白尿的影响。研究结果显示，与安慰剂相比，达格列净可将伴或不伴糖尿病的CKD患者UACR水平降低29.3% (95% CI：−33.1%, −25.2%；P＜0.0001)，如图3[13]。达格列净组和安慰剂组的不良事件和严重不良事件的发生率总体上相似，受试者未报告糖尿病酮症酸中毒，非糖尿病患者中未增加低血糖风险[14]。
图3 达格列净组与安慰剂组参与者UACR相对于基线的变化
CREDENCE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入4,401 例 2 型糖尿病（T2DM）合并CKD患者。在标准治疗基础上，患者以 1:1 比例随机接受卡格列净100 mg/d或安慰剂治疗。研究结果表明，与安慰剂相比，卡格列净可降低T2DM伴CKD患者的UACR水平达31%（95% CI：26~35）；安全性方面，卡格列净组和安慰剂组的不良事件发生率和严重不良事件发生率总体上相似[15]。
图4 卡格列净和安慰剂对UACR的影响
以上数据来自不同研究，人群基线不同，结果数据并非横向对比，仅供参考。
基于这些研究成果，SGLT2i在各项指南中获得推荐。
KDIGO在2020年发布的指南建议，对于具有高风险或已确诊T2DM合并CKD 患者，考虑使用SGLT2i减少肾衰竭、血清肌酐翻倍、肾脏死亡以及心力衰竭住院的风险[16]。2024 KDIGO CKD指南更是将SGLT2i纳入CKD一线治疗药物[12]。
众多国内指南，如《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[17]《钠-葡萄糖转运体 2 抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识 (2023年版)》[18]《中国慢性肾脏病早期评价与管理指南》[7]等，也纷纷推荐SGLT2i用于CKD患者的治疗，强调其在降低蛋白尿、保护心肾功能方面的重要作用。
总结
控制蛋白尿是延缓CKD进展和改善患者预后的关键措施，而SGLT2i的出现为这一领域带来了革新性的变化。SGLT2i 通过直接抑制SGLT2，改善肾小球高滤过，降低肾小球高压，改善缺氧状态，在降低蛋白尿、保护心肾功能方面具有显著效果。随着研究的不断深入和指南的更新，相信SGLT2i 在临床中能够为更多CKD患者带来希望！
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